啊，，都是NDMA惹得祸
breaking news
美国fda继2019年9月13日发出警示在*样品中检出ndma后，于2020年4月1日发布公告要求制药商立即从市场上撤回所有处方和非处方（otc）*产品。这是正在进行对*（商品名 zantac，*）中n-亚硝基二甲胺（ndma）污染物管控的新举措。fda已经确定，某些*产品中的杂质会随着时间的推移以及在高于室温条件下存储而增加，并可能导致消费者暴露于不可接受的杂质水平中。
ndma是个什么鬼？
ndma全名n-二甲基亚硝胺又称二甲基亚硝基胺，分子式c2h6n2o，分子量74.08，黄色液体，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，属于亚硝胺类化合物。ndma的合成通常由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应生成。
根据ich m7通则对基因毒性杂质的分类原则，ndma应属于*类已知诱变性和致癌性的物质。在世界卫生组织癌症研究机构公布的致癌物清单中ndma被列为2a类致癌物。
ndma大事记
1、2018年7月5日
欧盟医药管理局（ema）公告宣布，中国某药企原料药*含有杂质ndma。
2、2018年7月13日
fda发布通告，提醒医生和患者关于几种含有*活性成分的高血压和心力衰竭治疗药的自愿召回。召回原因是*原料药中含有基因毒性杂质ndma。
3、2018年9月28日
fda对中国某药企部分产品发布进口禁令，意大利要求欧盟停止进口该公司*原料药及中间体。欧盟也在其网站发布类似公告。
4、2019年9月13日
fda警示在*样品中检出亚硝基二甲胺（ndma）。
5、2019年12月5日
美国fda宣布开始检测一线降糖药*的样品是否含有超过限度的致癌物ndma，如果发现*药品中存在高含量的ndma，将酌情建议召回。
ndma从哪来？
遗传毒性杂质主要来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物。此外，药物在合成、储存或者制剂生产过程中也可能会降解产生遗传毒性杂质。药物中ndma的可能来源包含以下方面：
1. 硝酸环境下与体系中的二甲胺发生反应得到
2. 药物本身发生降解产生二甲胺，然后继续与硝酸盐反应得到
3. 生产工艺过程中使用了二甲胺前体试剂，由其发生降解得到
4. 药物含有二甲胺或者类似结构，通过氯胺化或者氧化等途径降解产生ndma，如*、*等
5. 药物合成过程中使用了叠氮试剂或亚硝酸盐，在有二甲胺供体的情况下反应生成ndma，如四氮唑类药物*、*、氯沙坦等
6. 其他途径引入，如制药用水、辅料等
ndma限度值？
根据who的数据，ndma的可接受限度ai值为0.005~0.016 µg/kg，换算后为0.375~1.2 µg/天。根据不同药物的用药特点，对ndma的限度做了不同要求。2018年12月fda发布了血管紧张素ii受体拮抗剂（arb）药物中ndma的可接受摄入量为96 ng/天。nmpa对*的生产要求中规定了ndma的限度不得过千万分之三（相当于ema的暂定参考限定值0.3 ppm）。此外，在fda的公告信中也提到*中ndma的可接受日摄入水平为96 ng/天，根据该值及大日剂量则可计算出二甲双胍药品中ndma的限度控制水平。如盐酸*片大日剂量为2 g，则该产品中ndma的可接受摄入水平是0.048 ppm。
对于*，fda在公告信中提到，建议制药公司如检测发现ndma超出可接受日摄入水平（*96 ng/天或0.32 ppm）则因召回其产品。此次全面撤回是发现杂质ndma会随着时间的推移以及在高于室温条件下存储而增加，从而导致严重的用药安全问题。
ndma如何测？
药品中遗传毒性杂质ndma的含量极微，控制限度比较低，对检测方法灵敏度提出了很高的要求。目前中国nmpa、美国fda、欧洲药典委员会edqm及加拿大卫生部等机构公布的ndma检测方法主要有gcms、gc-ms/ms、lc、lc-hrms、lc-ms/ms法等。随着美国*的退市，今后*中的ndma测定需求尚未可知，但其他药品如沙坦类药物、替丁类药物、*等这些药物中的基因毒性杂质地测定仍将继续。
lcms-8050同时测定沙坦类
药物中ndma、ndea和nmba
5.0 ng/ml标准样品mrm色谱图
岛津版完整解决方案
在经历范围内对基因毒性杂质致癌的恐慌之后，药品监管机构越来越警惕其他药物可能受到污染的风险。从*到*，再到*，由遗传毒性杂质ndma引起的风波接连不断，ndma控制的重要性不言而喻。为规范和指导化学药物中亚硝胺类杂质研究和审评，2020年1月6日*组织起草了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，面向社会公开征求意见。为了更好地对该类药物中的遗传毒性杂质进行质量控制，岛津公司开发了基于gcms、gcms/ms、lc、lcms/ms以及q-tof平台的相关药物中ndma检测方法，精心汇编了《化学药中遗传毒性杂质ndma的检测方案》。此外，为了应对制药行业相关用户的需求，岛津分析中心还编写了《药品中基因毒性杂质检测整体解决方案》，收入了药品中磺酸酯类、亚硝胺类、残留溶剂等基因毒性杂质的应用方案。希望我们的工作能够为您带来帮助。
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湖北随州电缆防火涂料出口厂家
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预制直埋热水保温管Z大生产厂家
清洗机在三种不同领域的使用
美国fda继2019年9月13日发出警示在*样品中检出ndma后，于2020年4月1日发布公告要求制药商立即从市场上撤回所有处方和非处方（otc）*产品。这是正在进行对*（商品名 zantac，*）中n-亚硝基二甲胺（ndma）污染物管控的新举措。fda已经确定，某些*产品中的杂质会随着时间的推移以及在高于室温条件下存储而增加，并可能导致消费者暴露于不可接受的杂质水平中。
ndma是个什么鬼？
ndma全名n-二甲基亚硝胺又称二甲基亚硝基胺，分子式c2h6n2o，分子量74.08，黄色液体，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，属于亚硝胺类化合物。ndma的合成通常由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应生成。
根据ich m7通则对基因毒性杂质的分类原则，ndma应属于*类已知诱变性和致癌性的物质。在世界卫生组织癌症研究机构公布的致癌物清单中ndma被列为2a类致癌物。
ndma大事记
1、2018年7月5日
欧盟医药管理局（ema）公告宣布，中国某药企原料药*含有杂质ndma。
2、2018年7月13日
fda发布通告，提醒医生和患者关于几种含有*活性成分的高血压和心力衰竭治疗药的自愿召回。召回原因是*原料药中含有基因毒性杂质ndma。
3、2018年9月28日
fda对中国某药企部分产品发布进口禁令，意大利要求欧盟停止进口该公司*原料药及中间体。欧盟也在其网站发布类似公告。
4、2019年9月13日
fda警示在*样品中检出亚硝基二甲胺（ndma）。
5、2019年12月5日
美国fda宣布开始检测一线降糖药*的样品是否含有超过限度的致癌物ndma，如果发现*药品中存在高含量的ndma，将酌情建议召回。
ndma从哪来？
遗传毒性杂质主要来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物。此外，药物在合成、储存或者制剂生产过程中也可能会降解产生遗传毒性杂质。药物中ndma的可能来源包含以下方面：
1. 硝酸环境下与体系中的二甲胺发生反应得到
2. 药物本身发生降解产生二甲胺，然后继续与硝酸盐反应得到
3. 生产工艺过程中使用了二甲胺前体试剂，由其发生降解得到
4. 药物含有二甲胺或者类似结构，通过氯胺化或者氧化等途径降解产生ndma，如*、*等
5. 药物合成过程中使用了叠氮试剂或亚硝酸盐，在有二甲胺供体的情况下反应生成ndma，如四氮唑类药物*、*、氯沙坦等
6. 其他途径引入，如制药用水、辅料等
ndma限度值？
根据who的数据，ndma的可接受限度ai值为0.005~0.016 µg/kg，换算后为0.375~1.2 µg/天。根据不同药物的用药特点，对ndma的限度做了不同要求。2018年12月fda发布了血管紧张素ii受体拮抗剂（arb）药物中ndma的可接受摄入量为96 ng/天。nmpa对*的生产要求中规定了ndma的限度不得过千万分之三（相当于ema的暂定参考限定值0.3 ppm）。此外，在fda的公告信中也提到*中ndma的可接受日摄入水平为96 ng/天，根据该值及大日剂量则可计算出二甲双胍药品中ndma的限度控制水平。如盐酸*片大日剂量为2 g，则该产品中ndma的可接受摄入水平是0.048 ppm。
对于*，fda在公告信中提到，建议制药公司如检测发现ndma超出可接受日摄入水平（*96 ng/天或0.32 ppm）则因召回其产品。此次全面撤回是发现杂质ndma会随着时间的推移以及在高于室温条件下存储而增加，从而导致严重的用药安全问题。
ndma如何测？
药品中遗传毒性杂质ndma的含量极微，控制限度比较低，对检测方法灵敏度提出了很高的要求。目前中国nmpa、美国fda、欧洲药典委员会edqm及加拿大卫生部等机构公布的ndma检测方法主要有gcms、gc-ms/ms、lc、lc-hrms、lc-ms/ms法等。随着美国*的退市，今后*中的ndma测定需求尚未可知，但其他药品如沙坦类药物、替丁类药物、*等这些药物中的基因毒性杂质地测定仍将继续。
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在经历范围内对基因毒性杂质致癌的恐慌之后，药品监管机构越来越警惕其他药物可能受到污染的风险。从*到*，再到*，由遗传毒性杂质ndma引起的风波接连不断，ndma控制的重要性不言而喻。为规范和指导化学药物中亚硝胺类杂质研究和审评，2020年1月6日*组织起草了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，面向社会公开征求意见。为了更好地对该类药物中的遗传毒性杂质进行质量控制，岛津公司开发了基于gcms、gcms/ms、lc、lcms/ms以及q-tof平台的相关药物中ndma检测方法，精心汇编了《化学药中遗传毒性杂质ndma的检测方案》。此外，为了应对制药行业相关用户的需求，岛津分析中心还编写了《药品中基因毒性杂质检测整体解决方案》，收入了药品中磺酸酯类、亚硝胺类、残留溶剂等基因毒性杂质的应用方案。希望我们的工作能够为您带来帮助。
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