G3BP2调节振荡切应力诱导的内皮功能障碍
动脉粥样硬化（as）是心血管疾病最常见的病理基础，as 病变好发于动脉血管狭窄、弯曲和分叉处，这些位置多为血流切应力分布不规律的低振荡切应力（low and oscillatory shear stress, oss）区域，这提示 as 的发生发展和血流动力学紧密相关。
各种细胞应激，如热休克、氧化应激、病毒感染和机械力均可诱导应激颗粒（sgs）的形成，这是通过液-液相分离（llps）形成的生物分子凝结物。sgs 是真核细胞中 mrna 和蛋白质聚集体，能够快速形成的来调控机体对各种外界的刺激。sgs 的形成与许多疾病的发展密切相关，并且近期研究发现 sgs 持续存在 as 斑块中。g3bp2 是 sgs 形成中重要组分，通过控制mrna稳定性和翻译，在调节细胞应激诱导的sgs形成中起着至关重要的作用。最近的研究表明，oss诱导的血管炎性疾病与响应环境应激的mrna稳定性和翻译有关。oss下可激活内皮整合素-yap信号通路，导致内皮炎症和动脉粥样硬化发生。因此，oss诱导的动脉粥样硬化可能与ecs中g3bp2相关的sg形成有关，g3bp2可能参与整合素-yap介导的动脉粥样硬化形成。
基于此，生物流变科学与技术教育部重点实验室、河南省分子诊断与医学检验技术协同创新中心、lu'jun军医大学第一附属医院血管外科等研究团队的一项课题曾基于小鼠 oss 模型和体外细胞流动腔模型，对 g3bp2 在 oss诱导的 as 形成中的作用展开探究，并阐述g3bp2 在 oss 调控内皮功能的力学分子机制。
体外oss可诱导ecs中的g3bp2和sg相关基因
首先，实验通过平板流动腔系统研究了参与oss（1 hz，0.5 ± 4 dyn/cm2 ）诱导的ec功能障碍的潜在基因（图1 a）。kegg富集分析揭示了7种富集通路，包括“mapk信号通路”和“流体剪切应力和动脉粥样硬化”（图1 b）。g3bp2的表达在用oss处理的huvecs中显著增加，同时也增加了sgs的其他组分（图1 c）。免疫荧光证实了g3bp2在体外oss处理的ecs中高表达（图1 d）。此外，检测到了正常饮食或高脂饮食8周apoe–/–小鼠的主动脉弓中g3bp2的表达。这些结果表明，apoe–/–小鼠主动脉ecs 中，g3bp2在主动脉弓较小曲率处的表达水平远高于在较大曲率下的表达水平（图1 e、f）。
图1 oss增加了ecs中g3bp2的表达。
g3bp2的缺失抑制oss诱导的动脉粥样硬化病变的局灶性分布
为了进一步研究g3bp2在oss诱导的动脉粥样硬化形成中的功能，实验构建了 g3bp2 和 apoe 双基因缺失的小鼠。然后，使用 7-8 周龄 apoe–/–，g3bp2+/–apoe–/–，g3bp2–/–apoe–/– 小鼠构建三种颈动脉结扎模型。
lca的 oro 染色显示，杂合组和纯合组小鼠的动脉粥样硬化斑块（g3bp2+/–apoe–/–，55.39%；g3bp2–/–apoe–/–，30.33%）与对照组（apoe–/–，91.89%）相比降低（图2 a、b）。。颈动脉切片病理学染色发现，对照组小鼠斑块中有大量的脂类沉积和泡沫细胞形成的脂质核心，而杂合组和纯合组斑块中脂类沉积相对较少，胶原含量较高。如图2 c、d，g3bp2+/- apoe -/-和g3bp2 -/- apoe -/-小鼠病变面积占总面积的比例（53.25%）明显小于apoe -/-小鼠（90.64%）。与apoe -/- 小鼠（14.32%）相比，g3bp2+/- apoe -/- 小鼠（28.82%）和g3bp2 -/- apoe -/- 小鼠（40.26%）的胶原面积百分比有所增加（图2 e）。与对照组（19.62%）相比，g3bp2+/- apoe -/- （7.70%）和g3bp2-/- apoe -/- （4.99%）的坏死面积百分比显著降低（图2 f）。
apoe -/-小鼠喂食短期高脂饮食或长期正常饮食，则会出现严重的动脉粥样硬化，并且与oss有关。如图2 g、h，在正常饮食喂养35周后，g3bp2+/- apoe -/- 和g3bp2 -/- apoe -/- 小鼠的动脉粥样硬化区病变占面积百分比明显低于apoe -/ -小鼠。这些数据表明g3bp2的缺失可以减少oss诱导的斑块形成。
图2 g3bp2的缺失减少了oss诱导的动脉粥样硬化病变的形成。
g3bp2的缺失通过降低促炎因子的水平来抑制oss诱导的动脉粥样硬化生成
鉴于体内响应动脉粥样硬化剪切应力的炎症基因表达是动脉粥样硬化的关键步骤，因此通过免疫组织化学分析测定促炎细胞因子和巨噬细胞标志物cd68 的表达。结果显示，病变区 vcam-1、icam-1和mcp-1以及巨噬细胞的表达均显著降低。
这些数据表明，g3bp2是ecs对oss反应的关键介质，g3bp2的缺失可以抑制oss诱导的动脉粥样硬化斑块的形成，降低斑块中促炎细胞因子和巨噬细胞的水平。
敲低g3bp2可以增强ec层的屏障
为了进一步研究g3bp2在oss诱导的内皮功能中的潜在机制，实验分析了oss处理的sh-对照和sh-g3bp2 huvecs中的mrna谱。kegg富集分析揭示了8种富集通路（图3 a），包括“流体剪切应力和动脉粥样硬化”、“白细胞跨内皮迁移”和“细胞粘附分子（cams）”。go富集表明，g3bp2与细胞间粘附的调控有关（图3 b）。有趣的是，在sh-g3bp2 huvecs中，g3bp2与sgs的其他组分一起显著降低（图3 c）。在用oss处理6小时后，sh-对照细胞中的thp-1单核细胞粘附数增加，但sh-g3bp2细胞中的单核细胞粘附数降低（图3 d、e）。进一步的研究表明，与sh-对照huvecs相比，sh-g3bp2 huvecs中促炎因子（包括icam-1，icam-1和mcp-1）的mrna水平降低（图3 f）。
研究表明，ec炎症可导致内皮通透性增加，白细胞跨内皮迁移与ec层的通透性有关，将促进血液单核细胞浸润到主动脉内膜。鉴于体外响应动脉粥样硬化剪切应力下ecs的thp-1单核细胞粘附降低，g3bp2缺失，实验通过伊文思蓝染色评估了ecs在g3bp2+/–apoe–/– 小鼠主动脉中的通透性，结果显示g3bp2的缺失导致主动脉中的伊文思蓝沉积降低，特别是在主动脉弓和腹主动脉。
血管内皮ve-钙黏蛋白是内皮连接处不可huo缺的粘附分子，在控制内皮通透性、白细胞跨内皮迁移和动脉粥样硬化形成方面起着至关重要的作用。通过免疫荧光，实验检测了体外流动腔实验检测敲低组和对照组内皮细胞的ve-钙黏蛋白表达情况，并将内皮钙粘蛋白表型分为了五种：细型，粗型，粗型/网状型，网状型和手指型。用oss处理6 h后，敲低组内皮细胞间的网状型 ve-钙黏蛋白比例逐渐增高，而对照组内皮细胞间的手指型 ve-钙黏蛋白比例逐渐增高。此外，体内研究表明，高脂饮食喂养8周的g3bp2+/- apoe -/- 小鼠斑块中的ecs 层ve-钙黏蛋白显著增加。
这些观察结果表明，g3bp2缺失可以通过稳定内皮连接处的ve-钙黏蛋白来保护内皮屏障功能免受oss的影响。
图3 敲低g3bp2可降低oss诱导的单核细胞粘附。
g3bp2通过yap信号通路促进oss下的ec通透性和炎症
研究发现，整合素β3-yap级联介导扰动流的致动脉粥样硬化作用，yap调节ecs的粘附连接形态。根据以上研究结果，研究人员假设g3bp2可能通过整合素β3-yap级联介导oss诱导的动脉粥样硬化发生。事实上，免疫荧光实验表明，暴露于oss的ecs 中yap的核转运增加，yap的磷酸化降低，g3bp2与yap在细胞质中共定位（图4 a-c）。有趣的是，g3bp2的缺失减轻了oss引起的磷酸化yap的减少和yap的增加（图4 d）。蛋白质印迹结果显示，在sh-g3bp2 huvecs中，p-yap占总yap的比值增加，与用oss处理的sh-对照huvec相反（图4 e、f）。在sh-g3bp2 huvecs中，yap下游基因（包括ctgf，cyr61和ankrd1，）的rna表达水平显著降低（图4 g）。此外，yap抑制剂维替泊芬不能降低oss诱导的g3bp2的表达水平（图4 h），但可显著降低yap靶向下游基因的mrna表达水平，包括ctgf、cyr61、vcam-1和mcp-1（图4 i）。总之，这些结果表明，g3bp2可能通过调节下游yap磷酸化介导oss引起的内皮细胞炎症（图5）。
图4 g3bp2通过yap信号通路调节oss诱导的ec炎症。
图5 描述 oss 诱导的 ec 炎症中 g3bp2 介导的 yap 信号通路的方案。在暴露于oss的ecs下，g3bp2参与sgs的形成并介导整合素-yap信号转导通路的激活，上调促炎基因的表达，进而促进炎症反应和内皮通透性变化，最终导致动脉粥样硬化发生。
总之，该研究证实了g3bp2在oss诱导的动脉粥样硬化发生中的作用，它通过yap信号通路调节内皮屏障功能和促炎细胞因子的分泌。由于g3bp2已被发现是抗癌治疗的新靶点，并且在该研究中已被确定为动脉粥样硬化的新颖且有吸引力的治疗靶点，因此使用条件敲除小鼠进一步研究g3bp2的潜在机制以及机械敏感性在靶向药物输送系统中的应用可能是无价的。
参考文献：li t, qiu j, jia t, liang y, zhang k, yan w, hou z, yang s, liu l, xiong w, chen y, wang g. g3bp2 regulates oscillatory shear stress-induced endothelial dysfunction. genes dis. 2021 nov 19;9(6):1701-1715. doi: 10.1016/j.gendis.2021.11.003. pmid: 36157502; pmcid: pmc9485288.
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基于此，生物流变科学与技术教育部重点实验室、河南省分子诊断与医学检验技术协同创新中心、lu'jun军医大学第一附属医院血管外科等研究团队的一项课题曾基于小鼠 oss 模型和体外细胞流动腔模型，对 g3bp2 在 oss诱导的 as 形成中的作用展开探究，并阐述g3bp2 在 oss 调控内皮功能的力学分子机制。
体外oss可诱导ecs中的g3bp2和sg相关基因
首先，实验通过平板流动腔系统研究了参与oss（1 hz，0.5 ± 4 dyn/cm2 ）诱导的ec功能障碍的潜在基因（图1 a）。kegg富集分析揭示了7种富集通路，包括“mapk信号通路”和“流体剪切应力和动脉粥样硬化”（图1 b）。g3bp2的表达在用oss处理的huvecs中显著增加，同时也增加了sgs的其他组分（图1 c）。免疫荧光证实了g3bp2在体外oss处理的ecs中高表达（图1 d）。此外，检测到了正常饮食或高脂饮食8周apoe–/–小鼠的主动脉弓中g3bp2的表达。这些结果表明，apoe–/–小鼠主动脉ecs 中，g3bp2在主动脉弓较小曲率处的表达水平远高于在较大曲率下的表达水平（图1 e、f）。
图1 oss增加了ecs中g3bp2的表达。
g3bp2的缺失抑制oss诱导的动脉粥样硬化病变的局灶性分布
为了进一步研究g3bp2在oss诱导的动脉粥样硬化形成中的功能，实验构建了 g3bp2 和 apoe 双基因缺失的小鼠。然后，使用 7-8 周龄 apoe–/–，g3bp2+/–apoe–/–，g3bp2–/–apoe–/– 小鼠构建三种颈动脉结扎模型。
lca的 oro 染色显示，杂合组和纯合组小鼠的动脉粥样硬化斑块（g3bp2+/–apoe–/–，55.39%；g3bp2–/–apoe–/–，30.33%）与对照组（apoe–/–，91.89%）相比降低（图2 a、b）。。颈动脉切片病理学染色发现，对照组小鼠斑块中有大量的脂类沉积和泡沫细胞形成的脂质核心，而杂合组和纯合组斑块中脂类沉积相对较少，胶原含量较高。如图2 c、d，g3bp2+/- apoe -/-和g3bp2 -/- apoe -/-小鼠病变面积占总面积的比例（53.25%）明显小于apoe -/-小鼠（90.64%）。与apoe -/- 小鼠（14.32%）相比，g3bp2+/- apoe -/- 小鼠（28.82%）和g3bp2 -/- apoe -/- 小鼠（40.26%）的胶原面积百分比有所增加（图2 e）。与对照组（19.62%）相比，g3bp2+/- apoe -/- （7.70%）和g3bp2-/- apoe -/- （4.99%）的坏死面积百分比显著降低（图2 f）。
apoe -/-小鼠喂食短期高脂饮食或长期正常饮食，则会出现严重的动脉粥样硬化，并且与oss有关。如图2 g、h，在正常饮食喂养35周后，g3bp2+/- apoe -/- 和g3bp2 -/- apoe -/- 小鼠的动脉粥样硬化区病变占面积百分比明显低于apoe -/ -小鼠。这些数据表明g3bp2的缺失可以减少oss诱导的斑块形成。
图2 g3bp2的缺失减少了oss诱导的动脉粥样硬化病变的形成。
g3bp2的缺失通过降低促炎因子的水平来抑制oss诱导的动脉粥样硬化生成
鉴于体内响应动脉粥样硬化剪切应力的炎症基因表达是动脉粥样硬化的关键步骤，因此通过免疫组织化学分析测定促炎细胞因子和巨噬细胞标志物cd68 的表达。结果显示，病变区 vcam-1、icam-1和mcp-1以及巨噬细胞的表达均显著降低。
这些数据表明，g3bp2是ecs对oss反应的关键介质，g3bp2的缺失可以抑制oss诱导的动脉粥样硬化斑块的形成，降低斑块中促炎细胞因子和巨噬细胞的水平。
敲低g3bp2可以增强ec层的屏障
为了进一步研究g3bp2在oss诱导的内皮功能中的潜在机制，实验分析了oss处理的sh-对照和sh-g3bp2 huvecs中的mrna谱。kegg富集分析揭示了8种富集通路（图3 a），包括“流体剪切应力和动脉粥样硬化”、“白细胞跨内皮迁移”和“细胞粘附分子（cams）”。go富集表明，g3bp2与细胞间粘附的调控有关（图3 b）。有趣的是，在sh-g3bp2 huvecs中，g3bp2与sgs的其他组分一起显著降低（图3 c）。在用oss处理6小时后，sh-对照细胞中的thp-1单核细胞粘附数增加，但sh-g3bp2细胞中的单核细胞粘附数降低（图3 d、e）。进一步的研究表明，与sh-对照huvecs相比，sh-g3bp2 huvecs中促炎因子（包括icam-1，icam-1和mcp-1）的mrna水平降低（图3 f）。
研究表明，ec炎症可导致内皮通透性增加，白细胞跨内皮迁移与ec层的通透性有关，将促进血液单核细胞浸润到主动脉内膜。鉴于体外响应动脉粥样硬化剪切应力下ecs的thp-1单核细胞粘附降低，g3bp2缺失，实验通过伊文思蓝染色评估了ecs在g3bp2+/–apoe–/– 小鼠主动脉中的通透性，结果显示g3bp2的缺失导致主动脉中的伊文思蓝沉积降低，特别是在主动脉弓和腹主动脉。
血管内皮ve-钙黏蛋白是内皮连接处不可huo缺的粘附分子，在控制内皮通透性、白细胞跨内皮迁移和动脉粥样硬化形成方面起着至关重要的作用。通过免疫荧光，实验检测了体外流动腔实验检测敲低组和对照组内皮细胞的ve-钙黏蛋白表达情况，并将内皮钙粘蛋白表型分为了五种：细型，粗型，粗型/网状型，网状型和手指型。用oss处理6 h后，敲低组内皮细胞间的网状型 ve-钙黏蛋白比例逐渐增高，而对照组内皮细胞间的手指型 ve-钙黏蛋白比例逐渐增高。此外，体内研究表明，高脂饮食喂养8周的g3bp2+/- apoe -/- 小鼠斑块中的ecs 层ve-钙黏蛋白显著增加。
这些观察结果表明，g3bp2缺失可以通过稳定内皮连接处的ve-钙黏蛋白来保护内皮屏障功能免受oss的影响。
图3 敲低g3bp2可降低oss诱导的单核细胞粘附。
g3bp2通过yap信号通路促进oss下的ec通透性和炎症
研究发现，整合素β3-yap级联介导扰动流的致动脉粥样硬化作用，yap调节ecs的粘附连接形态。根据以上研究结果，研究人员假设g3bp2可能通过整合素β3-yap级联介导oss诱导的动脉粥样硬化发生。事实上，免疫荧光实验表明，暴露于oss的ecs 中yap的核转运增加，yap的磷酸化降低，g3bp2与yap在细胞质中共定位（图4 a-c）。有趣的是，g3bp2的缺失减轻了oss引起的磷酸化yap的减少和yap的增加（图4 d）。蛋白质印迹结果显示，在sh-g3bp2 huvecs中，p-yap占总yap的比值增加，与用oss处理的sh-对照huvec相反（图4 e、f）。在sh-g3bp2 huvecs中，yap下游基因（包括ctgf，cyr61和ankrd1，）的rna表达水平显著降低（图4 g）。此外，yap抑制剂维替泊芬不能降低oss诱导的g3bp2的表达水平（图4 h），但可显著降低yap靶向下游基因的mrna表达水平，包括ctgf、cyr61、vcam-1和mcp-1（图4 i）。总之，这些结果表明，g3bp2可能通过调节下游yap磷酸化介导oss引起的内皮细胞炎症（图5）。
图4 g3bp2通过yap信号通路调节oss诱导的ec炎症。
图5 描述 oss 诱导的 ec 炎症中 g3bp2 介导的 yap 信号通路的方案。在暴露于oss的ecs下，g3bp2参与sgs的形成并介导整合素-yap信号转导通路的激活，上调促炎基因的表达，进而促进炎症反应和内皮通透性变化，最终导致动脉粥样硬化发生。
总之，该研究证实了g3bp2在oss诱导的动脉粥样硬化发生中的作用，它通过yap信号通路调节内皮屏障功能和促炎细胞因子的分泌。由于g3bp2已被发现是抗癌治疗的新靶点，并且在该研究中已被确定为动脉粥样硬化的新颖且有吸引力的治疗靶点，因此使用条件敲除小鼠进一步研究g3bp2的潜在机制以及机械敏感性在靶向药物输送系统中的应用可能是无价的。
参考文献：li t, qiu j, jia t, liang y, zhang k, yan w, hou z, yang s, liu l, xiong w, chen y, wang g. g3bp2 regulates oscillatory shear stress-induced endothelial dysfunction. genes dis. 2021 nov 19;9(6):1701-1715. doi: 10.1016/j.gendis.2021.11.003. pmid: 36157502; pmcid: pmc9485288.
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