Hot! 84亿美金的双抗ADC结构设计与结合活性选择
2023年12月11日，百利天恒药业子公司systimmune和百时美施贵宝（bms）宣布就systimmune的bl-b01d1达成独家许可与合作协议。bms将向systimmune支付8亿美元的首付款和最高可达5亿美元的近期或预付款，并且systimmune将获得最高可达71亿美元的额外付款，总交易额最高可达84亿美元。此次交易创造了国产创新药出海授权的预付款新纪录。
bl-b01d1的i期临床试验效果（nct05194982）非常惊艳，对egfr突变型非小细胞肺癌、egfr野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌患者的客观缓解率（orr）分别为63.2%、44.9%、53.6%。
截止2023年12月13日12时，百利天恒股票已连续两日大涨，股价从年初上市24.7元/股涨到现在151.3元/股，股价是上市时的613%。
市场如此看好，这个药物有什么亮点？
亮点1
双特异抗体+adc
bl-b01d1由一种针对egfr/her3的四价双特异性抗体（si-b001）、一种组织蛋白酶b可切割连接子和一种新型拓扑异构酶1抑制剂（ed-04）组成，后者是生物碱喜树碱的衍生物，可驱动细胞周期阻滞在s期和随后的凋亡。
egfr是治疗非小细胞肺癌的著名靶点，目前针对其的小分子抑制剂已经开发到第四代，并没有彻底解决耐药性问题。如果一个不行就再一个her3形成双特异抗体，her3优先与egfr或her2二聚，诱导受体对的构象变化和一系列磷酸化事件，诱导信号级联的激活，促进细胞存活和增殖。egfr/her3这两个靶点在实体瘤中发生率较高，可覆盖更多人群。这种双特异抗体是非常精确的导弹，然后再加一个弹药——一个小分子药物做成adc！
图1.bl-b01d1分子构型
亮点2
与靶点亲和力水平调控
bl-b01d1来源于si-b001四价双特异性抗体，si-b001又称为si-1x6.4，专利cn116490523a描述了采用octet® 非标记分子互作系统高通量的分析与准确的表征si-1x6.4的结合活性。双抗的设计与结合活性的选择取决于靶点的性质，以及要想呈现怎么样的需求，以此设计合适的双抗结构来开发adc。
si-1x6.4与egfr结合具有高亲和力（kd=5.38nm），而与her3的结合为低亲和力(kd=117nm)。由于许多肿瘤细胞中过度表达egfr或her2而非her3，因此与her3较低的亲和力，可预见的益处是允许si-1x6.4仅在egfr阳性肿瘤细胞上而非在her3阳性正常细胞上与her3结合，同时结合egfr和her3的协同效应的优点。因此，在该双抗的设计和分子选择上，需要重点评估不同结构域的亲和力。
图2.在公开的专利中，最前面几条提到对靶点亲和力的调控
si‑1x6.4，包含与西妥昔单抗相同的抗egfr结合结构域，并且显示亲和力kd值的差异，但维持较高的亲和力(表1a)。si‑1x6.4包含与mm‑111相同的抗her3结合结构域，但是显著了降低了与her3的亲和力(表1a)。
表1a.taa结合结构域的kd值，在不同的治疗性抗体中可以不同
图3.octet®检测不同候选产物（si‑1x6.4）与egfr的亲和力，发现亲和力较高
图4.octet®检测不同候选产物（si‑1x6.4）与her3的亲和力，发现亲和力较低
亮点3
1+1>2的效果
除了亲和力检测，研究还通过octet®验证了si‑1x6.4可以同时结合her3和egfr，从而可能发挥双特异性抗体1+1＞2的功效。采用ahc传感器捕获si‑1x6.4，依次结合egfr抗原与her3抗原。
octet®检测结果意味着bl-b01d1一端与抗原结合后并不影响任何一端抗原的结合，细胞实验的结果也显示bl-b01d1相对亲本抗体具有更好的抗肿瘤活性，在某些共同表达两个靶点的癌细胞上还有更优效果。
图6.细胞学实验表明，相对于亲本的efgr的adc，bl-b01d1显示出更好的对肿瘤细胞的杀伤作用
在systimmune中，systimmune首席执行官朱义博士表示：
“近期bl-b01d1的临床试验表明，该药物在已接受治疗的多种实体瘤患者中展现出广泛的抗肿瘤潜力，同时具有可管理的安全性特征，我们长期以来一直钦佩百时美施贵宝在肿瘤领域的研发、创新和商业化能力。这次战略合作是向全球患者提供潜在抗肿瘤药物的重要一步。我们期待着积极和富有成果的合作。”
定量筛选双特异性抗体的快速方法
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截止2023年12月13日12时，百利天恒股票已连续两日大涨，股价从年初上市24.7元/股涨到现在151.3元/股，股价是上市时的613%。
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bl-b01d1由一种针对egfr/her3的四价双特异性抗体（si-b001）、一种组织蛋白酶b可切割连接子和一种新型拓扑异构酶1抑制剂（ed-04）组成，后者是生物碱喜树碱的衍生物，可驱动细胞周期阻滞在s期和随后的凋亡。
egfr是治疗非小细胞肺癌的著名靶点，目前针对其的小分子抑制剂已经开发到第四代，并没有彻底解决耐药性问题。如果一个不行就再一个her3形成双特异抗体，her3优先与egfr或her2二聚，诱导受体对的构象变化和一系列磷酸化事件，诱导信号级联的激活，促进细胞存活和增殖。egfr/her3这两个靶点在实体瘤中发生率较高，可覆盖更多人群。这种双特异抗体是非常精确的导弹，然后再加一个弹药——一个小分子药物做成adc！
图1.bl-b01d1分子构型
亮点2
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bl-b01d1来源于si-b001四价双特异性抗体，si-b001又称为si-1x6.4，专利cn116490523a描述了采用octet® 非标记分子互作系统高通量的分析与准确的表征si-1x6.4的结合活性。双抗的设计与结合活性的选择取决于靶点的性质，以及要想呈现怎么样的需求，以此设计合适的双抗结构来开发adc。
si-1x6.4与egfr结合具有高亲和力（kd=5.38nm），而与her3的结合为低亲和力(kd=117nm)。由于许多肿瘤细胞中过度表达egfr或her2而非her3，因此与her3较低的亲和力，可预见的益处是允许si-1x6.4仅在egfr阳性肿瘤细胞上而非在her3阳性正常细胞上与her3结合，同时结合egfr和her3的协同效应的优点。因此，在该双抗的设计和分子选择上，需要重点评估不同结构域的亲和力。
图2.在公开的专利中，最前面几条提到对靶点亲和力的调控
si‑1x6.4，包含与西妥昔单抗相同的抗egfr结合结构域，并且显示亲和力kd值的差异，但维持较高的亲和力(表1a)。si‑1x6.4包含与mm‑111相同的抗her3结合结构域，但是显著了降低了与her3的亲和力(表1a)。
表1a.taa结合结构域的kd值，在不同的治疗性抗体中可以不同
图3.octet®检测不同候选产物（si‑1x6.4）与egfr的亲和力，发现亲和力较高
图4.octet®检测不同候选产物（si‑1x6.4）与her3的亲和力，发现亲和力较低
亮点3
1+1>2的效果
除了亲和力检测，研究还通过octet®验证了si‑1x6.4可以同时结合her3和egfr，从而可能发挥双特异性抗体1+1＞2的功效。采用ahc传感器捕获si‑1x6.4，依次结合egfr抗原与her3抗原。
octet®检测结果意味着bl-b01d1一端与抗原结合后并不影响任何一端抗原的结合，细胞实验的结果也显示bl-b01d1相对亲本抗体具有更好的抗肿瘤活性，在某些共同表达两个靶点的癌细胞上还有更优效果。
图6.细胞学实验表明，相对于亲本的efgr的adc，bl-b01d1显示出更好的对肿瘤细胞的杀伤作用
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“近期bl-b01d1的临床试验表明，该药物在已接受治疗的多种实体瘤患者中展现出广泛的抗肿瘤潜力，同时具有可管理的安全性特征，我们长期以来一直钦佩百时美施贵宝在肿瘤领域的研发、创新和商业化能力。这次战略合作是向全球患者提供潜在抗肿瘤药物的重要一步。我们期待着积极和富有成果的合作。”
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