代谢组学| 岛津质谱助力生物标志物的研究与发现
导读
代谢组学(metabonomics / metabolomics)是继基因组学和蛋白质组学之后新近发展起来的一门学科，是系统生物学的重要组成部分，已经应用到了诸如动物、植物、微生物的机理研究中，着重探索、发现与疾病、医药、功能相关的生物标志物(biomarker)。生物标志物是指“一种可客观检测和评价的特性，可作为正常生物学过程、病理过程或治疗干预药理学反应的指示因子”，寻找和发现有价值的生物标志物已经成为当前生物、医药领域的研究热点。然而，生物标志物的发现，是一场砂砾淘金、去伪存真的艰难征程，面临诸多挑战。
挑战1 生物标志物的发现，海量筛选，准入高，难度大
相比于基因组学和蛋白组学，代谢组学难度急剧增加。原因有：
1. 目标物范围更广：基因/转录组只需测4种核苷酸排列，蛋白组测20种氨基酸排列，代谢组则包含各类小分子代谢物，要进行结构鉴定可比大海捞针；
2. 需要交叉专业知识：如将代谢组学应用在生物研究中，需要分析化学背景进行分离检测，这些数据的正确解析和可视化需要有统计分析的基础；后需要了解生物学知识以诠释数据背后的生物学意义；
3. 软硬件要求高：使用的分析体系大都属于仪器及其配套软件，比如色-质谱联用系统里色谱可选gc-ms，lc-ms，ce-ms，质谱根据靶向、非靶向可选qqq，q-tof，it-tof等；海量数据采集完毕还需要专业、多功能数据分析平台解读数据，后还要对潜在生物标志物进行结构鉴定，因此代谢组学每一步都是准入高，难度大！
挑战2 如何去伪存真，减少无意义差异物，找到真正的生物标志物
代谢组学巨大的挑战之一，是如何减少生物样品本身，或采集、保存、前处理和分离检测过程中产生“非预期”或“噪音”代谢物，从而去伪存真，找到真正的差异生物标志物：
1. 个体情绪差异、非目标病因的生理差异（近期饮食习惯、喝水量、排尿量、运动量、生病、过敏）、其他药物的耦合作用/副作用，都会对个体代谢物产生非预期的影响；
2. 在采集样本时，如血样、组织、器官，采集者参差不齐的技术熟练度也会引入其他刺激和干扰因素；
3. 样品的保存同样会引入大量干扰物或造成样品变化。比如保存前是否存在溶血，保存温度，冷冻时间长短等，都会使样品产生不可预期的变化；
4. 不同的样品前处理手段，如液液萃取、固相萃取、蛋白沉淀等，其化学、物理选择性不同；另外，操作人员的熟练度、溶液量、溶液污染、萃取柱批间差等样本外的误差，都可能会造成样品组内和组间差异。
海量的待选小分子目标物，加上上述这些“不确定性”和“科学偏差”产生比生物标志物浓度更高、响应更强的无意义组别差异物，使得代谢组学在生物标志物发现的路上，困难重重，犹如大海捞针，沙里淘金。虽然后续的统计分析会把大多数的这类干扰物去除，却不能保证终能得到正确的生物标志物，或使其处于显著地位。
虽然代谢组学研究困难重重，但经过多年的研究探索，科研界都认同利用代谢组学的思路发现生物标志物是方向正确、前景广阔的，相信随着分析仪器，特别是质谱及其配套软件和科学家研究水平的提高，越来越多有用的生物标志物会被挖掘出来造福于人类。
岛津是专业质谱研发、生产厂家：从上世纪70年代开始研发扇形质谱，成功生产了世界上*台商品化扇形磁场型质谱gcms lkb9000；80年代开发了基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（maldi-tof）和电感耦合等离子体质谱（icp-ms），岛津科学家田中耕一先生在2002年因为maldi离子源的研发获得了诺贝尔化学奖，因此岛津拥有深厚的质谱研发基础和实力。
目前岛津质谱的产品线齐全，有机质谱包括单四极杆质谱（sq）、三重四极杆质谱（tq）、高分辨质谱离子阱飞行时间质谱（it-tof）和四极杆飞行时间质谱（q-tof）；无机质谱有icp-ms；生命科学领域有maldi-tof、质谱显微镜等。这些质谱仪器与分离技术联用，满足科学研究的各种需求。基于岛津质谱，国内高校研究所发表了多篇代谢组学用于脑卒中、癌症和动物生理相关的生物标志物发现的文章，在此系列微信中挑选出典型案例，帮助读者进一步了解疾病和生理现象。
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挑战1 生物标志物的发现，海量筛选，准入高，难度大
相比于基因组学和蛋白组学，代谢组学难度急剧增加。原因有：
1. 目标物范围更广：基因/转录组只需测4种核苷酸排列，蛋白组测20种氨基酸排列，代谢组则包含各类小分子代谢物，要进行结构鉴定可比大海捞针；
2. 需要交叉专业知识：如将代谢组学应用在生物研究中，需要分析化学背景进行分离检测，这些数据的正确解析和可视化需要有统计分析的基础；后需要了解生物学知识以诠释数据背后的生物学意义；
3. 软硬件要求高：使用的分析体系大都属于仪器及其配套软件，比如色-质谱联用系统里色谱可选gc-ms，lc-ms，ce-ms，质谱根据靶向、非靶向可选qqq，q-tof，it-tof等；海量数据采集完毕还需要专业、多功能数据分析平台解读数据，后还要对潜在生物标志物进行结构鉴定，因此代谢组学每一步都是准入高，难度大！
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1. 个体情绪差异、非目标病因的生理差异（近期饮食习惯、喝水量、排尿量、运动量、生病、过敏）、其他药物的耦合作用/副作用，都会对个体代谢物产生非预期的影响；
2. 在采集样本时，如血样、组织、器官，采集者参差不齐的技术熟练度也会引入其他刺激和干扰因素；
3. 样品的保存同样会引入大量干扰物或造成样品变化。比如保存前是否存在溶血，保存温度，冷冻时间长短等，都会使样品产生不可预期的变化；
4. 不同的样品前处理手段，如液液萃取、固相萃取、蛋白沉淀等，其化学、物理选择性不同；另外，操作人员的熟练度、溶液量、溶液污染、萃取柱批间差等样本外的误差，都可能会造成样品组内和组间差异。
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虽然代谢组学研究困难重重，但经过多年的研究探索，科研界都认同利用代谢组学的思路发现生物标志物是方向正确、前景广阔的，相信随着分析仪器，特别是质谱及其配套软件和科学家研究水平的提高，越来越多有用的生物标志物会被挖掘出来造福于人类。
岛津是专业质谱研发、生产厂家：从上世纪70年代开始研发扇形质谱，成功生产了世界上*台商品化扇形磁场型质谱gcms lkb9000；80年代开发了基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（maldi-tof）和电感耦合等离子体质谱（icp-ms），岛津科学家田中耕一先生在2002年因为maldi离子源的研发获得了诺贝尔化学奖，因此岛津拥有深厚的质谱研发基础和实力。
目前岛津质谱的产品线齐全，有机质谱包括单四极杆质谱（sq）、三重四极杆质谱（tq）、高分辨质谱离子阱飞行时间质谱（it-tof）和四极杆飞行时间质谱（q-tof）；无机质谱有icp-ms；生命科学领域有maldi-tof、质谱显微镜等。这些质谱仪器与分离技术联用，满足科学研究的各种需求。基于岛津质谱，国内高校研究所发表了多篇代谢组学用于脑卒中、癌症和动物生理相关的生物标志物发现的文章，在此系列微信中挑选出典型案例，帮助读者进一步了解疾病和生理现象。
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