“蓝色革命”：海洋天然产物｜MedChemExpress (MCE)
海洋天然产物及其来源？20 世纪 70 年代海洋天然产物 (marine natural products,mnps) 的研究对象主要是萜类化合物。20 世纪 80 年代开至 90 年代, 海洋天然产物的研究在发达国家开始进入黄金时代, 一些结构复杂的海洋天然产物 (如聚醚类、多肽类、大环内酯类、生物碱类、前列腺素类、多糖类和长链脂肪族化合物) 逐步完成了结构鉴定和生物活性研究。经过 50 多年的研究，目前已鉴定出的 3 万多种化合物[1]。tips：1. mnps 大多来源于海洋原核生物 (真细菌、蓝细菌)、真核生物 (真菌、甲藻、藻类、海绵、刺胞动物、苔藓动物、贝类、海鞘动物和棘皮动物) 等[2,3]。2. 在数量和结构多样性方面，mnps 主要来源于无脊椎动物中海绵 (sponges) 和刺胞动物 (cnidarians) 以及海洋微生物中海洋真菌 (marine fungi) 和放线菌 (actinomycetes)[4]。 海洋天然产物有何特点？自古以来人类对陆地的探索要早于并多于海洋，随着科学技术的进步， mnps 才逐渐受到关注。由于海洋与陆地的生态环境的差异，也使得 mnps 有其不同于陆地天然产物 (terrestrial natural products，tnps) 的特殊之处。
1. 元素构成：由于海水、土壤元素的组成差异，mnps 中存在更多的非氟卤素(br、cl 、n、s 等)。例如来源于海绵的生物碱 manzamine a 、多氯甾体 clionastatin a ，来源于藻类的 (−)-majusculoic acid，以及来源于角鲨的萜类角鲨胺 squalamine；n、s、卤素元素的存在表明 mnps 生物合成途径与 tnps 不同且可能更高效[5]。 2. 化学结构：mnps 通常骨架更大，可旋转键、手性分子更多，结构灵活多变。比如上世纪 90 年代发现的刺尾鱼毒素，具有 100 多个碳的长链、98 个手性中性；衍生出 eribulin 的软海绵素 b 具有 32 个手性中性。通过将 3802 个 mnps 分子与近 3 万个 tnps 分子比较发现：约 70% 的骨架为海洋天然产物[5]。3.生物活性强，如 (tetrodotoxin, ttx)、 (maitotoxin, mt x)、二倍半萜、特殊结构的含氮代谢物。例如 manzamine a，其对 p388 肿瘤细胞的 ic50 值为 0.7 μg/ml[6]。角鲨胺 squalamine，其具有抗肿瘤、抑制血管生成和广谱抗微生物活性, 可抗革兰阴性细菌、革兰阳性细菌、真菌以及浮游生物[7]。4. 分子大小：mnps ⾼于 tnps[5]。5. 分⼦溶解度：mnps 在水中的溶解度较低[5]。6. 药物相似性：mnps 的药物相似性百分比 (78.06%) 略大于 tnps[5]。海洋天然产物如何应用于临床？在已发现的 3 万多种化合物中，超过 1/4 的化合物被报道具有抗增殖、抗菌、抗炎、抗凝、镇痛、神经保护和心脏保护活性[1]。
■ 海洋天然产物的临床现状目前约有 20 种海洋来源活性物质被应用到临床中，用于治疗癌症 (4种为adc药物)、慢性神经性疼痛、肝素过量，以及作为半抗原、疫苗载体和 omega-3 补充剂，比如 trabectedin (yondelis®)、ziconotide (prialt®)、protamine sulfate (prosulf®、protam®)、keyhole limpet hemocyanin (immucothel®、 vacmune®) 等。另有 30 多种海洋天然产物及其衍生物已进入到临床研究阶段，其中 70% 以上为adc 药物 (1 种针对淀粉样变性，其余针对癌症)[1]。表 1. 截止 2022 年已批准的海洋天然产物衍生药物[8]
事实上，大部分海洋天然产物的应用还是集中在癌症领域。有报告指数出在 2016- 2020 年所有新发现的海洋天然产物中，大多数 (88%，>6500 个) 化合物所测试的疾病靶点在 3 种以下，最常被测试的是癌细胞毒性、抗菌、抗真菌或抗炎活性[9]。
图 1. 海洋天然产物研究现状[9]接下来小 m 选取相关研究为大家对海洋天然产物的应用情况进行介绍~
■ 海洋天然产物的抗癌应用在海洋天然产物及其衍生物的临床应用中，癌症的治疗最为广泛。例如，ilimaquinone 是一种倍半萜烯奎宁，1979年由luibrand等人从海绵(hippospongia metachromia de laubenfels) 中分离得到。ilimaquinone 具有抗癌活性，可诱导结肠癌细胞凋亡。同时，凋亡细胞中 caspase-3、caspase-9 以及 bcl-2 表达水平显著下降，线粒体膜电位降低，表明 ilimaquinone 通过线粒体途径引发细胞凋亡。除了抗结肠癌活性，ilimaquinone 还具有抗 hiv、抗菌、抗疟疾、抗炎等活性[10]。图 2. ilimaquinone 诱导 hct-116 细胞凋亡机制[10]在海洋生物中，藻类 (marine algae) 也是一些具有抗肿瘤和细胞毒性潜力的化合物的来源之一，其具有发展为抗癌药物的潜力。例如，研究发现 dieckol 可通过抑制 rac1-ros 信号下游的粘着斑激酶通路抑制 ht1080 细胞的迁移和侵袭[11]。同时，在甲基乙二醛 (mgo) 诱导的肾损伤模型中，dieckol 通过抑制细胞内活性氧的形成、细胞内 mgo 及 age 积累、ages 受体蛋白表达等，对肾细胞表现出保护作用[12]。从藻类中分离出的一些化合物还可以用作辅助佐剂，来提高治疗药物的作用。例如，用岩藻黄质 (fucoxanthin) 预处理 hepg2 细胞可以提高顺铂的治疗效果[13]。
图 3. 从藻类、生物靶标和激活的细胞内信号通路中分离出的抗肿瘤/细胞毒性化合物的概述[2]
■ 海洋天然产物的其他应用研究发现，海洋天然产物可用于镇痛，例如 aaptamine，一种1982 年发现于南海海绵 (aaptosaaptos) 中的生物碱。该物质可缓解慢性压迫损伤诱导的伤害性致敏、异常性疼痛和痛觉过敏。除此之外，aaptamine 及其衍生物还被报道具有抗氧化和抗病毒、抗抑郁等活性[14]。当然，海洋天然产物还具有抗炎作用，例如，最新研究表明岩藻黄质 (fucoxanthin) 可以改善香烟引起的慢性阻塞性肺病 (copd) 患者支气管上皮的氧化损伤和炎症反应，同时可以显著降低乳酸脱氢酶、细胞炎症因子的产生[15]。此外，dieckol 近年来被证实具有抗糖化的活性，dieckol 可抑制胶原蛋白糖基化并促进胶原蛋白从晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, ages）上解离[12]。小结本期小 m 为大家介绍了海洋天然产物的来源、特点及近期的应用研究，是不是让身为 “科研汪” 的你对 mnps 有了进一步的认知？但由于目前对 tnps 研究数量远高于mnps，mnps 在代谢、神经退行性疾病以及感染治疗中仍有较大潜力，无论是在数量还是在应用场景方面，海洋天然产物还有大量值得挖掘和开发的地方。相关产品
okadaic acidokadaic acid, 一种海洋毒素，是蛋白质磷酸酶 (pp) 的抑制剂，其对 pp2a (ic50=0.1-0.3 nm) 的亲和力显著,可通过抑制 pp 增加多种蛋白的磷酸化，并具有肿瘤启动子的作用，还可诱导 tau 蛋白磷酸化。
pristanepristane (norphytane) 是一种天然存在的烃油，是矿物油中活跃的成分。pristane 还是一种非抗原性佐剂，可在大鼠中诱导 mhc ii 类限制性关节炎 t 细胞。
didemnin bdidemnin b 是从海洋被膜动物三苯胺蓝藻中提取的一种 depsipeptide，可以用于癌症的研究。
squalaminesqualamine (msi-1256) 是具有广谱抗病毒活性的化合物。
latrunculin blatrunculin b，一种抗菌生物碱，是一种肌动蛋白聚合 (actin polymerization) 抑制剂。能调节肺静脉电生理特征并减轻牵张性心律失常的发生，还具有抗真菌和抗原生动物活性。
mce 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务参考文献
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[1] papon n, et al. marine drugs: biology, pipelines, current and future prospects for production. biotechnol adv. 2022;54:107871. [2] alves c, et al. from marine origin to therapeutics: the antitumor potential of marine algae-derived compounds. front pharmacol. 2018;9:777. published 2018 aug 6. [3] carroll ar, et al. marine natural products. nat prod rep. 2021;38(2):362-413. [4] hu y, et al. statistical research on the bioactivity of new marine natural products discovered during the 28 years from 1985 to 2012. mar drugs. 2015;13(1):202-221. published 2015 jan 7. [5] shang j, et al. cheminformatic insight into the differences between terrestrial and marine originated natural products. j chem inf model. 2018;58(6):1182-1193. [6] guzmán ea, et al. a novel activity from an old compound: manzamine a reduces the metastatic potential of aspc-1 pancreatic cancer cells and sensitizes them to trail-induced apoptosis. invest new drugs. 2011;29(5):777-785. [7] sills ak jr, et al. squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature. cancer res. 1998;58(13):2784-2792.[8] he m, zheng w, wang n, gao h, ouyang d, huang z. molecular dynamics simulation of drug solubilization behavior in surfactant and cosolvent injections. pharmaceutics. 2022;14(11):2366. [9] carroll ar, et al. marine natural products. nat prod rep. 2022;39(6):1122-1171. published 2022 jun 22. [10] surti m, et al. ilimaquinone (marine sponge metabolite) induces apoptosis in hct-116 human colorectal carcinoma cells via mitochondrial-mediated apoptosis pathway. mar drugs. 2022;20(9):582. [11] park sj, et al. dieckol from ecklonia cava suppresses the migration and invasion of ht1080 cells by inhibiting the focal adhesion kinase pathway downstream of rac1-ros signaling. mol cells. 2012;33(2):141-149. [12] cho ch,et al. dieckol, derived from the edible brown algae ecklonia cava, attenuates methylglyoxal-associated diabetic nephropathy by suppressing age-rage interaction. antioxidants (basel). 2023;12(3):593. [13] liu cl, et al. fucoxanthin enhances cisplatin-induced cytotoxicity via nfκb-mediated pathway and downregulates dna repair gene expression in human hepatoma hepg2 cells. mar drugs. 2013;11(1):50-66. [14] sung cs, et al. antinociceptive effects of aaptamine, a sponge component, on peripheral neuropathy in rats. mar drugs. 2023;21(2):113. published 2023 feb 4. [15] chen s, et al. fucoxanthin ameliorates oxidative injury and inflammation of human bronchial epithelial cells induced by cigarette smoke extract via the pparγ/nf‑κb signaling pathway. exp ther med. 2022;25(1):69. published 2022 dec 14.
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海藻纤维纺丝机使用时要注意以下几点操作
高效过滤器表面处理是很重要的
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今年一季度国民经济开局平稳，装备制造业增长8.1%
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石膏基自流平收缩率仪测定方法
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1. 元素构成：由于海水、土壤元素的组成差异，mnps 中存在更多的非氟卤素(br、cl 、n、s 等)。例如来源于海绵的生物碱 manzamine a 、多氯甾体 clionastatin a ，来源于藻类的 (−)-majusculoic acid，以及来源于角鲨的萜类角鲨胺 squalamine；n、s、卤素元素的存在表明 mnps 生物合成途径与 tnps 不同且可能更高效[5]。 2. 化学结构：mnps 通常骨架更大，可旋转键、手性分子更多，结构灵活多变。比如上世纪 90 年代发现的刺尾鱼毒素，具有 100 多个碳的长链、98 个手性中性；衍生出 eribulin 的软海绵素 b 具有 32 个手性中性。通过将 3802 个 mnps 分子与近 3 万个 tnps 分子比较发现：约 70% 的骨架为海洋天然产物[5]。3.生物活性强，如 (tetrodotoxin, ttx)、 (maitotoxin, mt x)、二倍半萜、特殊结构的含氮代谢物。例如 manzamine a，其对 p388 肿瘤细胞的 ic50 值为 0.7 μg/ml[6]。角鲨胺 squalamine，其具有抗肿瘤、抑制血管生成和广谱抗微生物活性, 可抗革兰阴性细菌、革兰阳性细菌、真菌以及浮游生物[7]。4. 分子大小：mnps ⾼于 tnps[5]。5. 分⼦溶解度：mnps 在水中的溶解度较低[5]。6. 药物相似性：mnps 的药物相似性百分比 (78.06%) 略大于 tnps[5]。海洋天然产物如何应用于临床？在已发现的 3 万多种化合物中，超过 1/4 的化合物被报道具有抗增殖、抗菌、抗炎、抗凝、镇痛、神经保护和心脏保护活性[1]。
■ 海洋天然产物的临床现状目前约有 20 种海洋来源活性物质被应用到临床中，用于治疗癌症 (4种为adc药物)、慢性神经性疼痛、肝素过量，以及作为半抗原、疫苗载体和 omega-3 补充剂，比如 trabectedin (yondelis®)、ziconotide (prialt®)、protamine sulfate (prosulf®、protam®)、keyhole limpet hemocyanin (immucothel®、 vacmune®) 等。另有 30 多种海洋天然产物及其衍生物已进入到临床研究阶段，其中 70% 以上为adc 药物 (1 种针对淀粉样变性，其余针对癌症)[1]。表 1. 截止 2022 年已批准的海洋天然产物衍生药物[8]
事实上，大部分海洋天然产物的应用还是集中在癌症领域。有报告指数出在 2016- 2020 年所有新发现的海洋天然产物中，大多数 (88%，>6500 个) 化合物所测试的疾病靶点在 3 种以下，最常被测试的是癌细胞毒性、抗菌、抗真菌或抗炎活性[9]。
图 1. 海洋天然产物研究现状[9]接下来小 m 选取相关研究为大家对海洋天然产物的应用情况进行介绍~
■ 海洋天然产物的抗癌应用在海洋天然产物及其衍生物的临床应用中，癌症的治疗最为广泛。例如，ilimaquinone 是一种倍半萜烯奎宁，1979年由luibrand等人从海绵(hippospongia metachromia de laubenfels) 中分离得到。ilimaquinone 具有抗癌活性，可诱导结肠癌细胞凋亡。同时，凋亡细胞中 caspase-3、caspase-9 以及 bcl-2 表达水平显著下降，线粒体膜电位降低，表明 ilimaquinone 通过线粒体途径引发细胞凋亡。除了抗结肠癌活性，ilimaquinone 还具有抗 hiv、抗菌、抗疟疾、抗炎等活性[10]。图 2. ilimaquinone 诱导 hct-116 细胞凋亡机制[10]在海洋生物中，藻类 (marine algae) 也是一些具有抗肿瘤和细胞毒性潜力的化合物的来源之一，其具有发展为抗癌药物的潜力。例如，研究发现 dieckol 可通过抑制 rac1-ros 信号下游的粘着斑激酶通路抑制 ht1080 细胞的迁移和侵袭[11]。同时，在甲基乙二醛 (mgo) 诱导的肾损伤模型中，dieckol 通过抑制细胞内活性氧的形成、细胞内 mgo 及 age 积累、ages 受体蛋白表达等，对肾细胞表现出保护作用[12]。从藻类中分离出的一些化合物还可以用作辅助佐剂，来提高治疗药物的作用。例如，用岩藻黄质 (fucoxanthin) 预处理 hepg2 细胞可以提高顺铂的治疗效果[13]。
图 3. 从藻类、生物靶标和激活的细胞内信号通路中分离出的抗肿瘤/细胞毒性化合物的概述[2]
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okadaic acidokadaic acid, 一种海洋毒素，是蛋白质磷酸酶 (pp) 的抑制剂，其对 pp2a (ic50=0.1-0.3 nm) 的亲和力显著,可通过抑制 pp 增加多种蛋白的磷酸化，并具有肿瘤启动子的作用，还可诱导 tau 蛋白磷酸化。
pristanepristane (norphytane) 是一种天然存在的烃油，是矿物油中活跃的成分。pristane 还是一种非抗原性佐剂，可在大鼠中诱导 mhc ii 类限制性关节炎 t 细胞。
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[1] papon n, et al. marine drugs: biology, pipelines, current and future prospects for production. biotechnol adv. 2022;54:107871. [2] alves c, et al. from marine origin to therapeutics: the antitumor potential of marine algae-derived compounds. front pharmacol. 2018;9:777. published 2018 aug 6. [3] carroll ar, et al. marine natural products. nat prod rep. 2021;38(2):362-413. [4] hu y, et al. statistical research on the bioactivity of new marine natural products discovered during the 28 years from 1985 to 2012. mar drugs. 2015;13(1):202-221. published 2015 jan 7. [5] shang j, et al. cheminformatic insight into the differences between terrestrial and marine originated natural products. j chem inf model. 2018;58(6):1182-1193. [6] guzmán ea, et al. a novel activity from an old compound: manzamine a reduces the metastatic potential of aspc-1 pancreatic cancer cells and sensitizes them to trail-induced apoptosis. invest new drugs. 2011;29(5):777-785. [7] sills ak jr, et al. squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature. cancer res. 1998;58(13):2784-2792.[8] he m, zheng w, wang n, gao h, ouyang d, huang z. molecular dynamics simulation of drug solubilization behavior in surfactant and cosolvent injections. pharmaceutics. 2022;14(11):2366. [9] carroll ar, et al. marine natural products. nat prod rep. 2022;39(6):1122-1171. published 2022 jun 22. [10] surti m, et al. ilimaquinone (marine sponge metabolite) induces apoptosis in hct-116 human colorectal carcinoma cells via mitochondrial-mediated apoptosis pathway. mar drugs. 2022;20(9):582. [11] park sj, et al. dieckol from ecklonia cava suppresses the migration and invasion of ht1080 cells by inhibiting the focal adhesion kinase pathway downstream of rac1-ros signaling. mol cells. 2012;33(2):141-149. [12] cho ch,et al. dieckol, derived from the edible brown algae ecklonia cava, attenuates methylglyoxal-associated diabetic nephropathy by suppressing age-rage interaction. antioxidants (basel). 2023;12(3):593. [13] liu cl, et al. fucoxanthin enhances cisplatin-induced cytotoxicity via nfκb-mediated pathway and downregulates dna repair gene expression in human hepatoma hepg2 cells. mar drugs. 2013;11(1):50-66. [14] sung cs, et al. antinociceptive effects of aaptamine, a sponge component, on peripheral neuropathy in rats. mar drugs. 2023;21(2):113. published 2023 feb 4. [15] chen s, et al. fucoxanthin ameliorates oxidative injury and inflammation of human bronchial epithelial cells induced by cigarette smoke extract via the pparγ/nf‑κb signaling pathway. exp ther med. 2022;25(1):69. published 2022 dec 14.
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