5-羟色胺综合征——潜藏的不良反应
世界卫生组织数据显示，全球有超过3.5亿人罹患抑郁症，近十年来患者增速约18%，截至2017年，中国有超过5400万人患有抑郁症。疫情爆发以来，每个人都变成了这场战役的“参与者”，人人都在承受一场严峻的生理和心理考验。国内一项研究显示，在疫情期间，民众的抑郁症状检出率为36.5％，中度及以上程度的抑郁症状检出率为13.0％[1]。
药物治疗是当前抑郁症的主要治疗方法之一，但药物可能引起的潜在不良反应却常常被临床忽视，下面我们就一起走进这样一个案例。
一位61岁的女性患者，既往有运动神经元病变史2年，未予治疗。7月前因“吞咽困难”行胃管造瘘术。6月前因“抑郁倾向”服用阿mi替林片25 mg管饲bid。近期因“腹胀半月”入院，住院期间出现咳嗽咳痰，咳白色黏痰，不易咳出，伴喉头痰鸣、胸闷气促、餐后腹胀，诊断为：肺炎。2次双侧肺泡灌洗液细菌培养结果示金黄色葡萄球菌（mrsa）后，给予利奈唑胺600mg ivgtt q12h治疗。1周后患者肺炎好转，停用利奈唑胺。当日下午患者出现焦虑症状加重，服用度洛西汀肠溶胶囊60mg qd。第二日凌晨，患者出现多汗、四肢抖动、流涎增多、失眠，并伴有血压升高、心率增快，立即停用度洛西汀肠溶胶囊，对症治疗，上述症状好转。患者为什么会出现上述症状？利奈唑胺和度洛西汀之间到底发生了什么反应？今天就让我们一起来认识5-羟色胺综合征——一个容易被忽视，却又不得不说的秘密。01
什么是5-羟色胺
5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-ht）能神经元主要集中在脑桥、延髓中线旁的中缝核群。脑内5-ht神经元主要在末梢合成5-ht，色氨酸在色氨酸羟化酶的作用下，催化生成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用，生成5-ht[2]。释放入突触间隙的5-ht与相应受体结合后迅速分离，主要经突触前膜的再摄取作用回收并储存于囊泡中，部分被单胺氧化酶（monoamine oxidase，mao）降解，代谢为五羟色胺吲哚乙酸[3,4]。因此，单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor, maoi）可以抑制5-ht的代谢，使5-ht浓度增高。中枢5-ht系统的主要功能是调节痛觉、精神情绪、睡眠、体温、性行为、垂体内分泌等活动[5]，而5-ht转运体也是抗抑郁药的主要作用靶标。02
5-羟色胺综合征及其临床表现
5-羟色胺综合征也被称为血清素综合征（serotonin syndrome, ss），是药物或药物联合使用时，导致中枢和外周神经系统细胞突出间隙5-ht递质蓄积而引起的一组症状和体征，是一种少见但能危及生命的不良反应。典型的临床表现为：精神状态改变（焦虑、躁动、错乱、激越等）、自主神经过度活跃（发热、心动过速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等）和神经肌肉异常（震颤、反射亢进、肌强直、阵挛等）[6]。而病例中患者出现了多汗、四肢抖动、流涎增多、失眠、伴有血压升高，正是因为发生了5-羟色胺综合征。
03
5-羟色胺综合征的发生机制
因为5-ht是体内调控情绪、情感的重要神经递质，而临床上常用的一些药物，可以增加5-ht水平。例如临床常用的抗抑郁药物，5-ht再摄取抑制剂（ssris）、5-ht/ne再摄取抑制剂（snris）、三环类（tcas）等，均可显著增加5-ht水平。而本文中，患者用到的度洛西汀就是5-ht/ne再摄取抑制剂（snris），通过增强中枢系统5-ht与去甲肾上腺素功能而发挥抗抑郁作用。
单胺氧化酶（mao）是催化单胺类物质（如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-ht和组胺等）氧化脱胺反应的酶，存在于细胞线粒体外膜上，人体分布广泛[7]。maoi则是通过抑制mao，进而抑制神经系统中单胺类物质的降解，提高单胺类物质浓度，发挥其药理作用。常用药物包括异yan肼、苯乙肼、司来吉兰、雷沙吉兰、吗氯贝胺、帕吉林等。本文中患者使用的利奈唑胺，为噁唑烷酮类抗菌药，是临床上广泛应用的治疗g+球菌感染的药物。与此同时，利奈唑胺也是一种可逆的非选择性maoi，能够抑制单胺氧化酶a的活性，从而抑制5-ht分解，而利奈唑胺的这一特点却往往容易被忽视。当度洛西汀与利奈唑胺联合使用时，一方面度洛西汀作为5-ht/ne再摄取抑制剂，可以抑制突出前膜对5-ht的再摄取，使突触间隙中5-ht浓度增加；另一方面，利奈唑胺作为maoi，抑制了5-ht的代谢，使5-ht代谢途径受阻。因此，当两类药物同时使用时，可以使突触间隙5-ht浓度大量增加，使5-ht大量蓄积，过度激活突触后膜上的5-ht受体，最终导致5-羟色胺综合征。所以，患者出现多汗、四肢抖动、流涎、失眠、伴有血压升高的临床症状。
04
5-羟色胺综合征预防是关键
虽然5-羟色胺综合征可能出现严重的症状，甚至危及生命，但它却是一种可以预防的药物不良反应。例如病例中患者停用利奈唑胺后，应该经过2周洗脱期后（单胺氧化酶被抑制后，需2周才能恢复活性），再使用度洛西汀[8]。而病例中，患者停用利奈唑胺当日就启用了度洛西汀，最终导致了药物相互作用，发生了5-羟色胺综合征。
因此，应提高对5-羟色胺综合征的认识，临床治疗时应尽量避免5-ht能药物和maoi联合使用。而利奈唑胺作为临床常用抗菌药物，医生及药师应关注其作为maoi可能引起5-羟色胺综合征的潜在风险。应用利奈唑胺前应询问患者用药史，尤其对合并抑郁症、焦虑症、强迫症等精神疾病患者，应提高警觉。患者停用利奈唑胺后，2周内应避免使用5-ht能精神类药物，以防止5-羟色胺综合征的发生。
05
天津阿斯尔提供5-羟色胺定量检测方案
天津阿斯尔代理国外进口产品，具有ce认证，支持对血清5-羟色胺的浓度进行定量监控，可提供直观精准的定量结果，辅助对患者治疗效果的观察和5-羟色胺综合征的提前预防。
参考文献[1] 董平,倪照军,赵康卿,孙广强,孙洪强.xin型guan状病毒fei炎疫情期间民众抑郁状况调查[j].中国心理卫生杂志，中国心理卫生杂志,2020(08):710-714.
[2] 杨宝峰. 药理学. 第8版. 北京:人民卫生出版社,2013.
[3] 蔡燕妮,迟猛,王国年.阿片类药物与5-羟色胺综合征的研究进展[j].临床麻醉学杂志,2015,31(02):201-203.
[4] 李露露,王丽莉,田甜,王晶.5-羟色胺综合征的病因学研究[j].国际精神病学杂志,2019,46(02):206-207+220.
[5] 王庭槐.生理学.第3版.北京:人民卫生出版社,2015.
[6] 仲英洁,徐珊珊,刘晓利.5-羟色胺综合征一例[j].上海医学,2019,42(11):689-690.
[7] 孙楷,孙凡,朱亮.单胺氧化酶抑制剂在临床方面的应用[j].现代生物医学进展,2014,14(06):1180-1182.
[8] mohamed hisham,mundalipalayam.n.sivakumar,v.nandakumar,and s. lakshmikanthcharan. linezolid and rasagiline-a culprit for serotonin syndrome [j]. indian j pharmacol. 2016 jan-feb; 48(1): 91-92.
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药物治疗是当前抑郁症的主要治疗方法之一，但药物可能引起的潜在不良反应却常常被临床忽视，下面我们就一起走进这样一个案例。
一位61岁的女性患者，既往有运动神经元病变史2年，未予治疗。7月前因“吞咽困难”行胃管造瘘术。6月前因“抑郁倾向”服用阿mi替林片25 mg管饲bid。近期因“腹胀半月”入院，住院期间出现咳嗽咳痰，咳白色黏痰，不易咳出，伴喉头痰鸣、胸闷气促、餐后腹胀，诊断为：肺炎。2次双侧肺泡灌洗液细菌培养结果示金黄色葡萄球菌（mrsa）后，给予利奈唑胺600mg ivgtt q12h治疗。1周后患者肺炎好转，停用利奈唑胺。当日下午患者出现焦虑症状加重，服用度洛西汀肠溶胶囊60mg qd。第二日凌晨，患者出现多汗、四肢抖动、流涎增多、失眠，并伴有血压升高、心率增快，立即停用度洛西汀肠溶胶囊，对症治疗，上述症状好转。患者为什么会出现上述症状？利奈唑胺和度洛西汀之间到底发生了什么反应？今天就让我们一起来认识5-羟色胺综合征——一个容易被忽视，却又不得不说的秘密。01
什么是5-羟色胺
5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-ht）能神经元主要集中在脑桥、延髓中线旁的中缝核群。脑内5-ht神经元主要在末梢合成5-ht，色氨酸在色氨酸羟化酶的作用下，催化生成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用，生成5-ht[2]。释放入突触间隙的5-ht与相应受体结合后迅速分离，主要经突触前膜的再摄取作用回收并储存于囊泡中，部分被单胺氧化酶（monoamine oxidase，mao）降解，代谢为五羟色胺吲哚乙酸[3,4]。因此，单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor, maoi）可以抑制5-ht的代谢，使5-ht浓度增高。中枢5-ht系统的主要功能是调节痛觉、精神情绪、睡眠、体温、性行为、垂体内分泌等活动[5]，而5-ht转运体也是抗抑郁药的主要作用靶标。02
5-羟色胺综合征及其临床表现
5-羟色胺综合征也被称为血清素综合征（serotonin syndrome, ss），是药物或药物联合使用时，导致中枢和外周神经系统细胞突出间隙5-ht递质蓄积而引起的一组症状和体征，是一种少见但能危及生命的不良反应。典型的临床表现为：精神状态改变（焦虑、躁动、错乱、激越等）、自主神经过度活跃（发热、心动过速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等）和神经肌肉异常（震颤、反射亢进、肌强直、阵挛等）[6]。而病例中患者出现了多汗、四肢抖动、流涎增多、失眠、伴有血压升高，正是因为发生了5-羟色胺综合征。
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5-羟色胺综合征的发生机制
因为5-ht是体内调控情绪、情感的重要神经递质，而临床上常用的一些药物，可以增加5-ht水平。例如临床常用的抗抑郁药物，5-ht再摄取抑制剂（ssris）、5-ht/ne再摄取抑制剂（snris）、三环类（tcas）等，均可显著增加5-ht水平。而本文中，患者用到的度洛西汀就是5-ht/ne再摄取抑制剂（snris），通过增强中枢系统5-ht与去甲肾上腺素功能而发挥抗抑郁作用。
单胺氧化酶（mao）是催化单胺类物质（如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-ht和组胺等）氧化脱胺反应的酶，存在于细胞线粒体外膜上，人体分布广泛[7]。maoi则是通过抑制mao，进而抑制神经系统中单胺类物质的降解，提高单胺类物质浓度，发挥其药理作用。常用药物包括异yan肼、苯乙肼、司来吉兰、雷沙吉兰、吗氯贝胺、帕吉林等。本文中患者使用的利奈唑胺，为噁唑烷酮类抗菌药，是临床上广泛应用的治疗g+球菌感染的药物。与此同时，利奈唑胺也是一种可逆的非选择性maoi，能够抑制单胺氧化酶a的活性，从而抑制5-ht分解，而利奈唑胺的这一特点却往往容易被忽视。当度洛西汀与利奈唑胺联合使用时，一方面度洛西汀作为5-ht/ne再摄取抑制剂，可以抑制突出前膜对5-ht的再摄取，使突触间隙中5-ht浓度增加；另一方面，利奈唑胺作为maoi，抑制了5-ht的代谢，使5-ht代谢途径受阻。因此，当两类药物同时使用时，可以使突触间隙5-ht浓度大量增加，使5-ht大量蓄积，过度激活突触后膜上的5-ht受体，最终导致5-羟色胺综合征。所以，患者出现多汗、四肢抖动、流涎、失眠、伴有血压升高的临床症状。
04
5-羟色胺综合征预防是关键
虽然5-羟色胺综合征可能出现严重的症状，甚至危及生命，但它却是一种可以预防的药物不良反应。例如病例中患者停用利奈唑胺后，应该经过2周洗脱期后（单胺氧化酶被抑制后，需2周才能恢复活性），再使用度洛西汀[8]。而病例中，患者停用利奈唑胺当日就启用了度洛西汀，最终导致了药物相互作用，发生了5-羟色胺综合征。
因此，应提高对5-羟色胺综合征的认识，临床治疗时应尽量避免5-ht能药物和maoi联合使用。而利奈唑胺作为临床常用抗菌药物，医生及药师应关注其作为maoi可能引起5-羟色胺综合征的潜在风险。应用利奈唑胺前应询问患者用药史，尤其对合并抑郁症、焦虑症、强迫症等精神疾病患者，应提高警觉。患者停用利奈唑胺后，2周内应避免使用5-ht能精神类药物，以防止5-羟色胺综合征的发生。
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参考文献[1] 董平,倪照军,赵康卿,孙广强,孙洪强.xin型guan状病毒fei炎疫情期间民众抑郁状况调查[j].中国心理卫生杂志，中国心理卫生杂志,2020(08):710-714.
[2] 杨宝峰. 药理学. 第8版. 北京:人民卫生出版社,2013.
[3] 蔡燕妮,迟猛,王国年.阿片类药物与5-羟色胺综合征的研究进展[j].临床麻醉学杂志,2015,31(02):201-203.
[4] 李露露,王丽莉,田甜,王晶.5-羟色胺综合征的病因学研究[j].国际精神病学杂志,2019,46(02):206-207+220.
[5] 王庭槐.生理学.第3版.北京:人民卫生出版社,2015.
[6] 仲英洁,徐珊珊,刘晓利.5-羟色胺综合征一例[j].上海医学,2019,42(11):689-690.
[7] 孙楷,孙凡,朱亮.单胺氧化酶抑制剂在临床方面的应用[j].现代生物医学进展,2014,14(06):1180-1182.
[8] mohamed hisham,mundalipalayam.n.sivakumar,v.nandakumar,and s. lakshmikanthcharan. linezolid and rasagiline-a culprit for serotonin syndrome [j]. indian j pharmacol. 2016 jan-feb; 48(1): 91-92.
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