化合物可抑制小鼠海马兴奋性和癫痫发作倾向
癫痫发作，非正式地称为癫痫发作，是由于大脑中异常过度或同步神经元活动引起的一段症状。癫痫发作是癫痫的表现是一种常见的动力障碍，在神经系统疾病中仅次于中风。癫痫发作是神经元过度放电的短暂发作，导致经历者或观察者可以辨别的事件。术语“癫痫发作”通常与“惊厥”互换使用。在抽搐期间，人会出现无法控制的快速且有节奏的颤抖，肌肉反复收缩和放松。癫痫发作有许多不同类型。有些症状轻微，没有摇晃。癫痫发作是由主要起源于皮质的异常脑电活动引起的。癫痫最严重的方面之一是癫痫发作看似不可预测的性质。如果癫痫发作无法控制，患者在家庭、社会、教育和职业活动。颞叶癫痫 (tle) 是成人局灶性癫痫最常见的形式，占癫痫患者的 60%。
通常，脑电活动是不同步的。在癫痫发作时，由于大脑内部的问题，一组神经元开始以异常、过度和同步的方式放电。这导致称为阵发性去极化转变的去极化波。四十一个离子通道基因和超过 1,600 个离子通道突变与癫痫发作的发生有关。这些离子通道突变往往会赋予神经元去极化的静息状态，从而导致病理性过度兴奋。在癫痫神经元过度兴奋中同样重要的是抑制性 gaba 能神经元活性的降低，这种效应称为去抑制。去抑制可能是由于抑制性神经元丢失、神经元损伤区域中抑制性神经元的轴突萌芽失调引起的，
对于70%的癫痫患者来说，药物可以控制癫痫发作。然而，它们无法治愈癫痫，大多数人需要继续服用药物。如果药物治疗无效，医生可能会建议手术或迷走神经刺激。关于癫痫的病因、治疗和潜在治愈方法的数十种其他研究正在进行中。
研究人员研究颞叶癫痫发作（最常见的癫痫类型），发现了一种可以减少海马体癫痫发作的化合物，海马体是许多此类癫痫发作的大脑区域。这种名为 tc-2153 的化合物可以减轻小鼠癫痫发作的严重程度。
新的证据表明纹状体富含蛋白酪氨酸磷酸酶(step)可能是癫痫治疗的分子靶点。在脆性 x 综合征 (fxs) 小鼠模型中，step 基因 ptpn5 的缺失会导致对毛果芸香碱诱导的癫痫发作的抵抗，并减少听源性癫痫发作。癫痫发作倾向的降低令人费解，因为 step 的丧失预计会通过增强兴奋性突触强度来增加癫痫发作的易感性。step 的基因缺失可能会对其他相关基因和/或通路产生补偿作用，从而使描述 step 在癫痫易感性中的作用变得复杂。因此，来自伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员测试了 step 的急性药理抑制会增加癫痫发作倾向的假设。该研究结果发表在《癫痫》杂志上。
tc-2153 (8-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五硫平-6-胺盐酸盐)是一种选择性step抑制剂，可与step46和step61中特征催化结构域附近的半胱氨酸残基形成可逆共价键。过去的研究表明，尽管半数最大抑制浓度 (ic50) (24.6 nm) 较低，但需要较高浓度的 tc-2153 来增加原代皮质神经元培养物中 step61 底物的 tyr 磷酸化 (1–10 μm)，并且体内皮质（10 mg/kg）并逆转阿尔茨海默病（ad）3xtg-ad小鼠模型中的认知缺陷，在该模型中，这些小鼠表现出海马过度活跃和自发性癫痫发作。
“我们发现 tc-2153 通过降低海马神经元的活动最终降低小鼠癫痫发作的严重程度，”伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校博士研究生 jennifer walters 说，她与伊利诺伊大学分子和综合生理学教授 hee 一起领导了这项研究。郑重.在这项研究中，我们发现 tc-2153 会抑制 c57bl/6j 雄性和雌性小鼠的海马活动并发挥抗惊厥活性，以对抗单次全身注射红藻氨酸 (ka)，从而诱导海马产生癫痫持续状态 (se)。此外，tc-2153 降低海马神经元的动作电位 (ap) 放电率、电压骤降和超极化诱导电流 (ih)，
在雄性和雌性小鼠中，tc-2153 治疗均降低了海马的兴奋性和 ka 诱发的癫痫发作的严重程度，癫痫发作主要来自海马（ka 亚型谷氨酸受体高度表达），特别是与其他大脑区域相比，在 ca3 区域，包括杏仁核、纹状体和皮质。因此，tc-2153 的大部分抗癫痫作用可能是由海马中的 step61 抑制介导的，尽管研究人员不能排除在其他大脑区域抑制 step46 和 step61 的可能贡献。
研究人员还建议，未来的研究应评估 tc-2153 在两性中的吸收、分布、代谢和排泄特性，并使用性腺切除术与激素替代疗法相结合，以确认 tc-2153 是否通过改变药物代谢动力学来降低 ka 诱导的癫痫发作严重程度。 tc-2153 或抑制雌激素或睾酮的促惊厥作用，和/或增强黄体酮的抗惊厥作用。使用无效或因性别而异的抗癫痫药物存在临床挑战，迫切需要新的治疗靶点。
更多关于 tc-21538-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五硫杂平-6-胺盐酸盐（称为 tc-2153）与 step 中的催化半胱氨酸形成可逆共价键。该化合物首先在新西伯利亚有机化学研究所（俄罗斯新西伯利亚）合成，并由 kulikov 及其同事设计为抗抑郁药。据报道，tc-2153 的短暂治疗可有效逆转阿尔茨海默病转基因小鼠模型（3xtg-ad 小鼠）的认知和记忆缺陷，但不会影响这些动物的 aβ 和 tau 脑病理学。这些结果表明 step 是阿尔茨海默病药物发现的潜在目标。tc-2153 可以作为潜在的硫化氢供体，从而显着影响氧化还原稳态。
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通常，脑电活动是不同步的。在癫痫发作时，由于大脑内部的问题，一组神经元开始以异常、过度和同步的方式放电。这导致称为阵发性去极化转变的去极化波。四十一个离子通道基因和超过 1,600 个离子通道突变与癫痫发作的发生有关。这些离子通道突变往往会赋予神经元去极化的静息状态，从而导致病理性过度兴奋。在癫痫神经元过度兴奋中同样重要的是抑制性 gaba 能神经元活性的降低，这种效应称为去抑制。去抑制可能是由于抑制性神经元丢失、神经元损伤区域中抑制性神经元的轴突萌芽失调引起的，
对于70%的癫痫患者来说，药物可以控制癫痫发作。然而，它们无法治愈癫痫，大多数人需要继续服用药物。如果药物治疗无效，医生可能会建议手术或迷走神经刺激。关于癫痫的病因、治疗和潜在治愈方法的数十种其他研究正在进行中。
研究人员研究颞叶癫痫发作（最常见的癫痫类型），发现了一种可以减少海马体癫痫发作的化合物，海马体是许多此类癫痫发作的大脑区域。这种名为 tc-2153 的化合物可以减轻小鼠癫痫发作的严重程度。
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tc-2153 (8-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五硫平-6-胺盐酸盐)是一种选择性step抑制剂，可与step46和step61中特征催化结构域附近的半胱氨酸残基形成可逆共价键。过去的研究表明，尽管半数最大抑制浓度 (ic50) (24.6 nm) 较低，但需要较高浓度的 tc-2153 来增加原代皮质神经元培养物中 step61 底物的 tyr 磷酸化 (1–10 μm)，并且体内皮质（10 mg/kg）并逆转阿尔茨海默病（ad）3xtg-ad小鼠模型中的认知缺陷，在该模型中，这些小鼠表现出海马过度活跃和自发性癫痫发作。
“我们发现 tc-2153 通过降低海马神经元的活动最终降低小鼠癫痫发作的严重程度，”伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校博士研究生 jennifer walters 说，她与伊利诺伊大学分子和综合生理学教授 hee 一起领导了这项研究。郑重.在这项研究中，我们发现 tc-2153 会抑制 c57bl/6j 雄性和雌性小鼠的海马活动并发挥抗惊厥活性，以对抗单次全身注射红藻氨酸 (ka)，从而诱导海马产生癫痫持续状态 (se)。此外，tc-2153 降低海马神经元的动作电位 (ap) 放电率、电压骤降和超极化诱导电流 (ih)，
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研究人员还建议，未来的研究应评估 tc-2153 在两性中的吸收、分布、代谢和排泄特性，并使用性腺切除术与激素替代疗法相结合，以确认 tc-2153 是否通过改变药物代谢动力学来降低 ka 诱导的癫痫发作严重程度。 tc-2153 或抑制雌激素或睾酮的促惊厥作用，和/或增强黄体酮的抗惊厥作用。使用无效或因性别而异的抗癫痫药物存在临床挑战，迫切需要新的治疗靶点。
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